La passione per il collezionismo, e del commercio, nacquero piuttosto presto in Simonetti e gli derivarono dalla sua attività di artista.

I dettami della pittura Romantica dell’epoca, che rappresentava il passato e gli episodi di storia patria, comportavano la ricostruzione di ambienti e personaggi nella maniera storicamente più fedele possibile e ciò spingeva gli artisti a raccogliere abiti, oggetti e arredi antichi. 

Simonetti, seguendo l’esempio del suo maestro Mariano Fortuny, creò ben presto una grande collezione, che cominciò in parte a rivendere. Nel 1883, organizzò un’importante asta, che ebbe molto successo, per la rarità e l’interesse degli oggetti proposti. Da questo momento in poi si interessò sempre di più al commercio dell’arte e nel 1889 si trasferì a Palazzo Odescalchi, in via Vittoria Colonna a Roma, che acquistò dal Principe Baldassarre Odescalchi nel 1904. Qui aprì una Galleria destinata a diventare il punto di riferimento per una numerosa clientela internazionale. A personaggi come il finanziere John Pierpoint Morgan Jr. e il magnate William Waldorf Astor si affiancò una folta schiera di colti collezionisti dell’aristocrazia e dell’emergente borghesia. Studiosi come Wilhelm von Bode e Ludwig Pollak, gli furono molto vicini e oggetti di provenienza Simonetti furono acquisiti dalle più importanti collezioni e musei del mondo.